1/ Système autophagique-lysosomal, exercice et nutrition
Un premier axe de recherche a pour objectif de mieux comprendre quels sont les mécanismes de signalisation cellulaires induits par l’exercice et notamment le rôle joué par le senseur métabolique représenté par le système enzymatique AMPK, sur la régulation des processus de synthèse et de dégradation des protéines et des organites cellulaires. Le rôle joué par les facteurs de transcription FoxO et la macro-autophagie sont particulièrement étudiés.
Une partie de ce travail réalisée à la Faculté des Sciences du Sport de Montpellier (France) et publiée dans
Journal of Cellular Biochemistry,
American Journal of Physiology (Cell Physiology)
et
Cellular and Molecular Life Science
, montre que l’AMPK exerce une double action sur les processus de régulation de la masse musculaire. L’AMPK inhibe la traduction protéique par l’intermédiaire d’une répression de l’activité de MTOR et de ses cibles S6K1 et 4E-BP1, et augmente la dégradation protéique en stimulant les systèmes autophagique-lysosomal et ubiquitine-protéasome. Nous avons identifié la protéine Ulk1, un acteur majeur dans la genèse des autophagosomes, comme étant une nouvelle cible de l'AMPK au sein du tissu musculaire. Nos données ont par ailleurs mis en évidence que l’AMPK augmente l'activité des systèmes de dégradation en modulant l'activité du facteur de transcription FoxO3a. L'activation de l'AMPK a été réalisée, pour une partie de nos expérimentations, avec AICAR, un agent mimétique de l'exercice d'endurance.
Nous avons ensuite testé la relevance de ces nouvelles données dans un modèle intégré. Ainsi, nos travaux publiés dans
Medicine & Science in Sports & Exercise,
l'
American Journal of Physiology et The Journal of Physiology
avaient en effet pour objectif de caractériser la modulation du turnover protéique, de l'autophagie et de la dynamique mitochondriale au cours d'exercices d'endurance conventionnels chez des souris sédentaires. Nos résultats montrent une induction de marqueurs de l'initiation de l'autophagie (axe UlK1) très rapide à l'exercice, avec une augmentation des flux autophagiques lorsqu'on s'approche de l'épuisement. Une augmentation de la phosphorylation de la GTP-ase DRP1, protéine de fission mitochondriale, a été trouvée très rapidement à l'exercice sans qu'il n'y ait pour autant de modulation des marqueurs de fusion OPA1 et Mitofusin-2. Une inhibition de la voie de protéosynthèse Akt/MTOR/4E-BP1 a été trouvée dès 90 min d'exercice pour une intensité correspondant à approximativement 40-50% de VO2max. Ces résultats contribuent à la compréhension des différentes voies impliquées dans la synthèse et la dégradation (en particulier l'autophagie) des protéines musculaires, et par extension aux organelles (
i.e.
les mitochondries), à l'exercice d'endurance.
Une saison post-doctorale à McGill University (Montreal, Quebec) m'a permis de collaborer avec différents groupes de recherche et de mieux comprendre le contrôle transcriptionnel du système autophagique-lysosomal dans différents tissus ainsi que l'impact de l'exacerbation ou du bloquage de son activité relative à certaines pathologies. Un premier travail a établie un lien entre le facteur transcriptionnel STAT1 et l'autophagie. Nos résultats ont mis en évidence que STAT1 régulait négativement l'expression de Ulk1 et diminuait les flux de dégradation d'origine lysosomale. De manière intéressante, les flux autophagiques étaient augmentés dans les muscles de souris déficientes en STAT1 exposées à une infection bactérienne (lipopolysaccharide). Une deuxième étude, publiée dans
The Journal of Clinical investigation,
s'est attachée à comprendre le rôle de la protéine Annexin-1 et des mécanismes autophagiques dans la tuberculose pulmonaire
.
La protéine Annexin-1 a récemment été identifiée comme jouant un rôle clé dans la réponse inflammatoire et dans l'activation des lymphocytes T. Son expression a été associée à un nombre important de pathologies inflammatoires, de maladies auto-immunes ou encore au cancer. Cependant, son implication dans l'évolution de maladies infectieuses était très peu étudiée. Cette étude démontre le rôle critique de l'Annexin-1 dans la réponse immunitaire face à la tuberculose pulmonaire. Une déficience en Annexin-1 provoquée par une infection tuberculeuse induit une augmentation de la mortalité associée à un défaut de l'efférocytose (processus d'élimination des cellules en apoptose par phagocytose) et de la voie autophagique-lysosomale des cellules dendritiques. Ces données ont permis d'identifier la protéine Annexin-1 comme un acteur clé dans la protection immunitaire.
Un chapitre d'ouvrage a été publié en septembre 2015 et présente de nouvelles orientations, à savoir la caractérisation de ces mécanismes chez le sportif pratiquant sa discipline en altitude.